Eficacia y seguridad de palbociclib más fulvestrant em el tratamiento del cáncer de mama metastásico com receptores hormonales positivos, her2 negativo y que progresan al menos a dos líneas de hormonoterapia y dos líneas de quimioterapia / Efficacy and safety of palbociclib plus fulvestrant in the treatment of metastatic breast cancer with positive hormone receptors, her2 negative and progressing to at least two lines of hormone therapy and two lines of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión de enfermedad luego de hormonoterapia y quimioterapia de segunda línea. El cáncer de mama se origina a partir de los tejidos de los ductos o lóbulos mamarios. La mayoría de los casos de cáncer de mama se caracterizan como receptores hormonales positivos (HR+), receptores de factores de crecimiento epidermal humano 2 (HER2) negativos, siendo la hormonoterapia y la quimioterapia la base del tratamiento sistémico para estos pacientes. Sin embargo, aún con un tratamiento adecuado en estadios tempranos, muchos pacientes recurrirán o desarrollarán progresión de la enfermedad, requiriendo otras opciones de tratamiento. OBJETIVO: Evaluar el uso de palbociclib más fulvestrant para el tratamiento de cáncer de mama, receptores hormonales positivos, HER2 negativos, con progresión a enfermedad luego de dos líneas de hormonoterapia y dos líneas de quimioterapia. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: PALBOCICLIB: Palbociclib (Ibrance, Pfizer) es un inhibidor selectivo de las quinasas 4 y 6 dependientes de ciclina (CDK4 y CDK6) que impide la síntesis del ADN mediante el bloqueo de la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S (Fry 2004 y Toogood 2005). Su uso está recomendado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo a receptores hormonales (HR+) y negativo a receptores de factores de crecimiento epidermal humano 2 (HER2-), en combinación con un inhibidor de aromatasa; en combinación con fulvestrant en mujeres que recibieron terapia endocrina previa. En las mujeres pre o peri menopaúsicas, la terapia endocrina debe combinarse con un agonista de la hormona estimuladora de la hormona luteinizante (LHRH). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama com receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión de enfermedad luego de hormonoterapia y quimioterapia de segunda línea. Esta búsqueda se realizo utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologias sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC), evaluación de tecnologias sanitarias (ETS), revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que permitieran responder a la pregunta PICO formulada. En el caso que las RS identificadas en la presente evaluación fueran de baja calidad o no solo incluyeran ensayos clínicos de fase III, se optó extraer y evaluar de forma independiere los ensayos clínicos de fase III identificados en dichas RS. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión de enfermedad luego de hormonoterapia y quimioterapia de segunda línea. El único ensayo clínico aleatorizado y controlado identificado que evaluó la combinación de palbociclib más fulvestrant es el PALOMA 3. Sin embargo, en este ensayo el comparador de interés es fulvestrant como monoterapia, el cual no está aprobado dentro de la institución por no haber probado ser de beneficio en comparación a exemestano para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, que habían progresado a hormonoterapia, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 050-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016; adicionalmente, la población incluida en el estudio PALOMA 3 tampoco encaja de manera precisa con la población de interés del presente dictamen, ya que dicho estudio evaluó palbociclib más fulvestrant en pacientes que progresaron a menos líneas de tratamiento. Por lo cual, el estudio PALOMA 3 se considera como evidencia indirecta para ayudar a responder a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. El análisis principal de eficacia del estudio PALOMA 3 fue la sobrevida libre de progresión (SLP), en este se observó una ganancia de cinco meses para el tratamiento con palbociclib más fulvestrant en comparación a fulvestrant solo (HR 0.46, IC 95 % 0.36­0.59; p<0.0001). Sin embargo, se desconoce cuál es el impacto de la combinación de palbociclib con fulvestrant en desenlaces de relevancia clínica para el paciente como lo son la sobrevida global (SG) y la calidad de vida. En la actualidad, no se han reportado los resultados de SG, debido a que al momento del análisis de la SLP la data de sobrevida no era madura, ya que solo habían ocurrido el 29 % de los eventos necessários calculados para dicho análisis. Por otro lado, en relación a la calidad de vida existen varias limitaciones metodológicas en la evaluación y análisis de la información, los cuales disminuyen la confianza en sus resultados. Además, no se observaron diferencias significativas en ninguno de los componentes del módulo para cáncer de mama del cuestionario de calidad (EORTC QLQ-BR23) que apoyen los pocos resultados a favor obtenidos. La SLP tiene importantes propiedades, incluyendo una medición directa del efecto del tratamiento en el proceso de crecimiento del tumor, sin embargo, este desenlace tiene varios problemas para ser considerado un desenlace clínicamente relevante como sí lo es la sobrevida global. Es por ello que un retraso en la progresión de la enfermedad al menos debería correlacionarse con mejoras en la calidad de vida para que pueda considerarse como un efecto relevante en el paciente. Esto se debe a que el periodo transitorio del control de la carga tumoral puede ser contrarrestado de manera importante por efectos adversos del tratamiento. Además, no existen estudios que hayan demostrado de manera fehaciente que la SLP prediga, de manera confiable los efectos de tal intervención en el cáncer de mama, desenlaces clínicos relevantes como la SG. Respecto al perfil de toxicidad, los pacientes que recibieron palbociclib sufrieron significativamente más leucopenia de todos los grados de severidade (53 % vs 5 %). El tratamiento con palbociclib también se asoció a mayor incidencia de anemia y trombocitopenia. Aunque la neutropenia fue manejada con modificación de la dosis, un paciente murió por sepsis neutropénica. El embolismo pulmonar se reportó con una mayor proporción en el grupo de palbociclib más fulvestrant (1 %) comparado con ningún caso en el grupo de placebo más fulvestrant. En el grupo del tratamiento combinado con palbociclib, 54 % de los pacientes tuvieron que interrumpir una dosis debido a un evento adverso, 36 % tuvieron un retraso del ciclo, 34 % tuvieron una reducción de la dosis y 6 % descontinuaron la terapia debido a fatiga, infecciones y trombocitopenia. Se requiere de mayor información a largo plazo de la toxicidad y cumplimiento del tratamiento con palbociclib. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de palbociclib en combinación con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, y con progresión de enfermedad luego de al menos dos líneas de hormonoterapia y dos líneas de quimioterapia.

Eficácia e segurança de trastuzumabe no tratamento de câncer de mama / Efficacy and safety of trastuzumab in the treatment of breast cancer / Eficacia y seguridad de trastuzumab en el tratamiento del cáncer de mama

TECNOLOGIA: Trastuzumabe. INDICAÇÃO: Câncer de mama metastático com superexpressão de HER-2. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante, que se liga ao domínio extracelular do receptor do fator de crescimento epidérmico humano, HER-2. Esse anticorpo bloqueia o ligante natural e infra-regula o receptor. Sua utilização isolada ou em associação com quimioterápicos proporciona desaceleração na progressão do câncer de mama metastático HER-2 positivo. PERGUNTA: O uso do trastuzumabe é eficaz e seguro no tratamento de câncer de mama metastático em mulheres com superexpressão de HER-2? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Tripdatabase, Medline via Pubmed e LILACS, objetivando-se encontrar revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos que comparassem trastuzumabe a outras opções terapêuticas para o tratamento de câncer de mama metastático. Foram selecionados somente os estudos publicados em inglês, português ou espanhol. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram selecionadas 9 RS. De maneira geral, as quimioterapias combinadas com trastuzumabe apresentam melhores resultados que a quimioterapia isolada, quanto a sobrevida global, sobrevida livre de doença e tempo de progressão da doença. Na RS que avalia a combinação do trastuzumabe com antraciclina verifica-se maior risco de disfunção cardíaca. RECOMENDAÇÕES: O uso de trastuzumabe em combinação com paclitaxel ou docetaxel como terapia de primeira linha para mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão de HER-2 é recomendado.(AU)

TECHNOLOGY: Trastuzumab. INDICATION: Metastatic breast cancer overexpressing HER-2. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody derived from recombinant DNA, which binds to the receptor extracellular domain of human epidermal growth factor, HER2. This antibody blocks the natural ligand and infra-regulates the receptor. Its use alone or in combination with chemotherapy provides deceleration in the progression of metastatic breast cancer HER-2 positive. QUESTION: The use of trastuzumab is effective and safe in the treatment of metastatic breast cancer in women overexpressing HER-2? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: Databases were searched The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Tripdatabase, Medline (via Pubmed) and LILACS, aiming to find systematic reviews (SR) of clinical trials that compared trastuzumab to other options therapies for the treatment of metastatic breast cancer. We selected only those studies published in English, Portuguese or Spanish. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: 9 SR were selected. In general, the chemotherapy combined with trastuzumab have better outcomes than chemotherapy alone, the overall survival, disease-free survival and time to disease progression. In the SR, which evaluates the combination of trastuzumab with anthracycline there is increased risk of cardiac dysfunction. RECOMMENDATIONS: The use of trastuzumab in combination with paclitaxel or docetaxel as first-line therapy for women with metastatic breast cancer overexpressing HER-2 is recommended.(AU)

TECNOLOGÍA: Trastuzumab. INDICACIÓN: Cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante, que se une al dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de HER-2. Este anticuerpo bloquea el ligando natural e infra-regula el receptor. Su uso solo o en combinación con agentes quimioterapéuticos proporciona ralentización de la progresión de cáncer metastásico de mama HER-2 positivo. PREGUNTA: ¿El uso de trastuzumab es eficaz y seguro en el tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres con sobreexpresión de HER-2? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Tripdatabase, Medline (via Pubmed) y en LILACS para encontrar revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos que compararon trastuzumab a otras opiciones terapéuticas para el tratamiento de cáncer de mama. Fueron seleccionados estudios en inglés, portugués y español. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se seleccionaron 9 RS. En general, la combinación de quimioterapia con trastuzumab mostró mejores resultados que la quimioterapia sola, como la supervivencia global, tiempo libre de enfermedad y la tasa de supervivencia de progresión de la enfermedad. En las RS que evaluaron la combinación de trastuzumab con antraciclina hay mayor riesgo de disfunción cardíaca. RECOMENDACIONES: Se recomienda el uso de trastuzumab en combinación con paclitaxel o docetaxel como terapia de primera línea para las mujeres con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2.(AU)